Τα ευρήματα που εντοπίστηκαν στο σπήλαιο του Αγίου Βαρθολομαίου δείχνουν ότι η Λέσβος κατοικήθηκε γύρω στο 3000 π.Χ.
Σύμφωνα με το μύθο, ο πρώτος οικιστής του νησιού ήταν ο Μακαράς (ο πιο ευτυχισμένος άνθρωπος στον κόσμο, όπως λέει και το όνομά του) με τις πέντε κόρες του: την Ίσσα, την Άντισσα, τη Μυτιλάνα, την Άρισβα, τη Μήθυμνα και τους δύο γιους του: τον Ερεσό και τον Κεδρόλαο.
Οι κύριοι κάτοικοι του νησιού φαίνεται να είναι οι Πελασγοί καθώς και οι Λέλεγες και οι Τυρρηνοί. Αργότερα πέρασαν και άλλοι από το νησί αλλά οι κύριοι άποικοι του νησιού μετά από αυτούς είναι οι Αιολείς. Οι πρώτες πόλεις του νησιού είναι η Μυτιλήνη, η Μήθυμνα, η Άρισβη, η Άντισσα και η Ερεσός.
Γύρω στο 600 π.Χ. ο Πιττάκος ο Μυτιληναίος έρχεται στην εξουσία ένας από τους σοφούς της αρχαιότητας. Επί της εξουσίας του η μεγάλη ποιήτρια Σαπφώ αναπτύσσει δραστηριότητες και η ποίησή της ανθεί. Περίπου μεταξύ 300 και 150 π.Χ. παρατηρείται μεγάλη οικονομική άνθηση και ευημερία στο νησί. Το 58 π.Χ. ο Απόστολος Παύλος επισκέπτεται το νησί, αλλά δεν βρίσκει ανθρώπους να ενστερνιστούν τις χριστιανικές ιδέες και τις διδασκαλίες του.
Γύρω στον 9ο αιώνα μ.Χ. εισβάλλουν οι Σαρακηνοί. Τον 10ο-11ο αιώνα οι Τούρκοι καταλαμβάνουν τη Λέσβο από τους Βυζαντινούς που αντέδρασαν και τους έδιωξαν. Τον 12ο αιώνα κυριαρχούν οι Ενετοί στο νησί. Από το 1225 έως το 1230 οι Βυζαντινοί καταλαμβάνουν ξανά το νησί. Γύρω στα 1355 και 1360 φτάνουν στη Λέσβο οι Γατελούζοι, που δόθηκε ως προίκα από τους Βυζαντινούς, μετά το γάμο του Φραγκίσκου των Γατελουζών με τη Βυζαντινή Μαρία Παλαιολόγου, και εγκαινιάζεται μια πολύ καλή εποχή για το νησί. Το εμπόριο της λογοτεχνίας και των τεχνών ανθίζει. Το 1462 ο Μωάμεθ ο Πορθητής καταλαμβάνει τη Λέσβο. Εκείνη την εποχή στον Παλαιόκηπο της Λέσβου γεννιέται ο περιβόητος Μπαρμπαρόσα από γονείς αποστάτες, που αποτελεί την ανατρεπτική δύναμη με τον τουρκικό στόλο στις προσπάθειες των Ενετών να ανακαταλάβουν το νησί. Το νησί μπαίνει σε μια πολύ δύσκολη περίοδο με λεηλασίες πειρατών και γενίτσαρων, τις μαζικές απαγωγές παιδιών, τους υψηλούς φόρους και έτσι το νησί βυθίζεται στη φτώχεια και την εξαθλίωση. Οι μη ακμάζουσες προσπάθειες των Ρώσων να καταλάβουν το νησί κατά το 1770-1771 οδήγησαν τη Λέσβο σε αντίποινα στους Τούρκους που έπνιξαν το νησί στο αίμα. Η Λέσβος δεν επαναστάτησε το 1821 αλλά τον Μάιο του 1821 ο Παπανικολής καίει μια τουρκική φρεγάτα στην Ερεσό, με αποτέλεσμα οι Τούρκοι να σφάξουν τους κατοίκους της Μυτιλήνης. Σύμφωνα με τη δημοτική γλώσσα της Λέσβου η σφαγή ονομάστηκε το μεγάλο «τζουλούσι».
Μετά το 1828 το εμπόριο αναπτύσσεται αργά και μέχρι το 1912 η Μυτιλήνη έχει μεγάλη οικονομική άνθηση κυρίως λόγω της καλλιέργειας και του εμπορίου με τις ακτές της Μικράς Ασίας. Την εποχή εκείνη χτίζονται εκκλησίες, δρόμοι και χτίζονται τα αρχοντικά της Λέσβου με την απίστευτη αρχιτεκτονική και τον μεγάλο εσωτερικό πλούτο.
Το 1912 η Λέσβος απελευθερώνεται από τον ελληνικό στόλο και το νικηφόρο καταδρομικό Αβέρωφ, με επικεφαλής τον ναύαρχο Κουντουριώτη.
Το 1922, περισσότεροι από 20.000 πρόσφυγες φτάνουν στο νησί από τη Μικρά Ασία, που τονώνουν την οικονομία του νησιού με την εργατικότητά τους, τις γνώσεις τους και την ανοιχτή τους νοοτροπία που είχαν αποκτήσει σε μια πολυπολιτισμική κοινωνία.
Το 1940 το νησί καταλαμβάνεται από τους Γερμανούς και αμέσως δημιουργούνται αντιστασιακά συγκροτήματα.
Μετά την απελευθέρωση, δυστυχώς, το νησί υποφέρει από όλα τα κακά της εμφύλιας σύγκρουσης. Είναι η εποχή που πολλοί φεύγουν από το νησί, λόγω των οικονομικών συνθηκών που επικρατούν, και αναζητούν την τύχη τους είτε σε μεγάλες πόλεις είτε στο εξωτερικό για να βοηθήσουν σημαντικά την τοπική κοινωνία αργότερα με το εισερχόμενο ανταλλακτήριο.
Σιγά σιγά η Λέσβος αποδέχεται όλες τις κοινωνικοοικονομικές αλλαγές και εξελίξεις που οδήγησαν στην παρούσα θέση και κατάστασή της.